拉文德拉·辛格 (Ravindra Singh) 花了数年时间研究一种基因，当该基因缺失或突变时，会导致脊髓性肌萎缩症 (SMA)，这是一种致命的疾病，是儿童最常见的遗传性疾病之一。他的团队的最新工作将使治疗方法的寻找在未来几年变得更加有效。
辛格是爱荷华州立大学的生物医学教授，他领导了一个为期八年的项目，创建运动神经元生存 2 (SMN2) 基因的截短版本，以促进更快、更便宜和更少分散的研究。同行评审的学术期刊《核酸研究》最近发表了该团队描述其工作的文章。
几十年来，研究人员一直分离出基因片段来研究它们，创造出通常所说的小基因。但辛格和他的同事开发的 SMN2 的浓缩版本代表了整个基因。尽管比天然 SMN2 基因(包括大约 28,000 个碱基对)短 5 到 10 倍，但 Singh 团队构建的模型使科学家能够了解从转录到翻译再到蛋白质生产的整个基因表达过程中的变化如何发挥作用。他们称之为“超级小基因”。
“现在我们可以在任何地方进行突变，并快速查看序列中各处发生的情况，”辛格说。
分子生物学家通常专注于基因表达的特定方面。例如，Singh 说，他专注于剪接，即以信使 RNA 形式去除称为内含子的非编码序列。拥有一个覆盖整个基因的简化测试平台将推动研究更加全面，避免潜在的筒仓效应并更好地捕捉相互作用。
“转录、剪接、翻译、蛋白质生产——它们都是相互关联的。转录影响剪接，但剪接也影响转录。这是一条双向街道，”辛格说。“但是还没有一种有效的方法来研究整个系统。超级小基因提供了同时测试所有机制的工具。您只需进行一次实验，而不是进行五次实验，这样就能得到更准确的结果。”
超级小基因的紧凑性很大程度上来自于消除内含子，尽管不是全部。辛格说，保留一些非编码片段是为了确保类似的稳定性和准确性。这是一个耗时的项目，因为之前没有工作可用作模式。研究人员在将模型拼接在一起时分别观察了 30 个不同的过程。
“在我们组合之前，每个步骤都必须单独优化，如果它们不合适，我们就会重新开始，”他说。“这就像建造一栋房子，但其组件的设计并不适合组合在一起。”
Singh 说，在研究人员测试的大约 90% 的病例中，超级小基因表达了与整个 SMN2 基因相同的结果。
“如果能达到 50%，我们就很高兴了。这是一项巨大的成就，”他说。
辛格有着发现SMA潜在治疗方法的历史，其中包括导致第一个联邦批准的该疾病治疗方法的目标。他说，超级小基因将使寻找 SMA 可能的治疗方法变得更加容易，每 10,000 名新生儿中就有 1 人被诊断出 SMA。在其最常见和最严重的形式中，SMA 会导致婴儿肌肉无力并抑制运动控制发育。患有严重 SMA(也称为 Werdnig-Hoffman 病)的儿童的平均寿命为两年。
辛格表示，这一突破还可能产生超出 SMA 范围的影响。
“这相当于对系统的证明，所以我完全希望其他研究团队能够复制这个过程。有人会为其他基因制造这个，例如与 ALS 或帕金森氏症相关的基因。这只是时间问题，”他说。
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