在生活二十年后，Martin Hetzer 于 2023 年返回奥地利，成为奥地利科学技术研究所 (ISTA)第二任院长。就任新职务一年后，这位分子生物学家仍然致力于衰老研究领域。

Hetzer 对大脑、心脏和胰腺等器官衰老过程的生物学谜题非常着迷。组成这些器官的大多数细胞在人的整个生命周期中都不会更新。例如，人脑中的神经细胞(神经元)可以与生物体一样古老，甚至长达一个多世纪，并且必须终生发挥作用。神经元的显着年龄可能是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的主要危险因素。理解这些疾病的关键是更深入地了解神经细胞如何随着时间的推移发挥作用并保持控制。这可能为治疗性抵消这些特定细胞的衰老过程打开了大门。

Hetzer 与埃尔兰根-纽伦堡弗里德里希-亚历山大大学 (FAU) 的 Tomohisa Toda 及其同事的最新合作出版物为这一尚未充分探索的复杂领域提供了新的见解。机制。这项研究首次在哺乳动物中表明，RNA(对细胞内各种生物过程很重要的一组重要分子)可以在整个生命过程中持续存在。科学家们在小鼠神经细胞的细胞核中发现了具有基因组保护功能的特定RNA，这些RNA在两年内保持稳定，覆盖了它们的整个生命。该研究结果发表在《科学》杂志上，证实了长寿命关键分子对于维持细胞功能的重要性。

关键分子的寿命

细胞内部是一个非常动态的地方。有些组件不断更新和更新;其他人一生都保持不变。它就像一座新旧建筑融为一体的城市。例如，在城市的核心——城市的心脏——中发现的 DNA 与有机体一样古老。 “我们神经细胞中的 DNA 与我们母亲子宫中正在发育的神经细胞中的 DNA 相同，”Hetzer 解释道。

与不断修复的稳定 DNA 不同，RNA，尤其是根据 DNA 信息形成蛋白质的信使 RNA (mRNA)，其特点是其短暂性。然而，细胞范围超出了 mRNA 范围，延伸到一组所谓的非编码 RNA。它们不会转化为蛋白质;相反，他们负有为细胞的整体组织和功能做出贡献的具体职责。有趣的是，它们的寿命仍然是个谜。到目前为止。

终生持续的RNA

海泽和他的同事们着手破译这个秘密。因此，RNA在新生小鼠的大脑中被标记，即“标记”。 “对于这种标记，我们使用了 RNA 类似物——结构相似的分子——带有很少的化学钩，可以点击实际 RNA 上的荧光分子，”Hetzer 解释道。这确保了在小鼠生命中任何给定时间点对分子的有效跟踪和强大的微观快照。

“令人惊讶的是，我们最初的图像显示，大脑内各种细胞类型中都存在长寿命的 RNA。我们必须进一步剖析数据以识别神经细胞中的数据，”Hetzer 解释道。 “与户田实验室的富有成效的合作使我们能够理解大脑绘图过程中的混乱。”通过合作，研究人员能够只关注神经元中的长寿命 RNA。他们量化了小鼠一生中分子的浓度，检查了它们的组成并分析了它们的位置。

人类的平均预期寿命约为 70 岁，而老鼠的典型寿命为 2.5 年。一年后，与新生儿相比，长寿命 RNA 的浓度略有下降。然而，即使在两年后，它们仍然可以检测到，表明这些分子终生持续存在。

RNA有助于保护基因组

此外，科学家们还证明了长寿命 RNA 在细胞寿命中的重要作用。他们发现，神经元中的长寿 RNA 由 mRNA 和非编码 RNA 组成，并在异染色质附近积累——异染色质是基因组中密集的区域，通常归巢不活跃的基因。接下来他们进一步研究了这些长寿命RNA的功能。

在分子生物学中，实现这一目标的最有效方法是减少感兴趣的分子并观察其后续影响。 “正如它们的名字和我们之前的实验所表明的那样，这些长寿的 RNA 非常稳定，”Hetzer 说。因此，科学家们采用了体外(活生物体外部)方法，使用神经元祖细胞——具有产生神经细胞(包括神经元)能力的干细胞。该模型系统使他们能够有效地干预这些长寿命的 RNA。较少量的长寿命RNA会导致异染色质结构和遗传物质稳定性出现问题，最终影响细胞的活力。因此，长寿命RNA在细胞寿命中的重要作用得到了阐明。

该研究强调，长寿命的 RNA 可能在基因组稳定性的持久调节中发挥作用。 Hetzer 补充道：“衰老过程中的终生细胞维护涉及延长关键分子的寿命，例如我们刚刚发现的长寿命 RNA。”然而，确切的机制仍不清楚。 “与未知的蛋白质一起，长寿命的 RNA 可能形成一种稳定的结构，以某种方式与异染色质相互作用。” Hetzer 实验室即将开展的研究项目旨在寻找这些缺失的环节并了解这些长寿命 RNA 的生物学特征。