该研究由王建志教授(华中科技大学同济医学院病理生理学系)、郑杰教授(北京大学基础医学院神经生物学系)和晓川教授领导王(华中科技大学同济医学院病理生理教研室)。
病理性 tau 蛋白的积累在阿尔茨海默病 (AD) 和许多其他 tau 病的神经中发挥着关键作用。因此，改善大脑中病理性tau蛋白聚集是药物开发的重要方向。然而，由于 tau 本身在维持细胞结构和功能方面发挥着多方面的生理作用，因此针对 tau 蛋白一般形式的传统策略可能有些武断。
由于 tau 蛋白的病理性过度磷酸化会引发 tau 蛋白病中神经原纤维缠结和神经的形成，因此特异性下调 tau 蛋白磷酸化可能更适合治疗这些疾病。然而，直接使用 tau 激酶抑制剂或磷酸酶激活剂会产生不可接受的副作用，因为这些酶中的每一种都同时调节除 tau 之外的许多信号通路。
为了实现tau蛋白的特异性去磷酸化，王建志和她的团队提出了一种策略——去磷酸化靶向嵌合体(DEPTAC)，它能够特异性劫持tau蛋白的磷酸酶以削弱其过度磷酸化(图1)。 DEPTAC由以下基序组成：(1)特异性识别和结合tau蛋白的“弹头”，(2)用于募集磷酸酶的“锚”，(3)基序间连接子，(4)细胞膜穿透序列，如果需要的话。
首先，他们对每个组成基序进行了逐步优化，以生成新的 DEPTAC，这在促进病理性 tau 蛋白的去磷酸化和随后的清除方面显示出合理的功效。
随后，他们对选定的嵌合体之一D16进行了进一步的探索。他们发现，在体外，D16 在挽救神经性 K18-tau 种子引起的神经方面表现出显着的效率。此外，静脉注射 D16 还可以缓解 AD 小鼠大脑中的 tau 蛋白病理并改善记忆缺陷。
这些结果表明 DEPTAC 作为 tau 过度磷酸化的靶向调节剂，具有治疗 AD 和其他 tau 病的潜力。
生成用于治疗阿尔茨海默病和相关 tau 病的 tau 去磷酸化靶向嵌合体。
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