西奈山伊坎医学院的研究人员利用新颖的遗传和基因组工具揭示了称为巨噬细胞的免疫细胞在大脑等富含脂质的组织中的作用，从而推动我们的研究了解阿尔茨海默病和其他疾病。该研究发表在 3 月 6 日的Nature Communications在线期刊上[DOI: 0.1038/s41467-024-46315-7]，代表着在了解免疫细胞调节及其对疾病进展的影响方面向前迈出了一步。
研究人员最初研究了控制巨噬细胞的基因，巨噬细胞在大脑中也被称为小胶质细胞，特别是对大脑等脂肪组织损伤的反应。与疾病相关的小胶质细胞/巨噬细胞被认为具有保护作用，因为它们参与清除组织损伤产生的富含脂质的废物。因此，研究人员希望找到促进这些细胞“垃圾清除”活动的因素。
他们鉴定了两个有影响力的基因，BHLHE40和BHLHE41，并使用先进的基因编辑技术 (CRISPR-Cas9) 在实验室培养的细胞中使它们失活。然后这些细胞被转化为小胶质细胞。由此产生的缺乏BHLHE40和BHLHE41 的小胶质细胞与阿尔茨海默病中观察到的疾病相关小胶质细胞相似，显示出清除富含胆固醇废物的能力得到改善。对缺乏这些基因的小鼠培养的人外周巨噬细胞和小胶质细胞进行的实验证实了这一点。
“通过对多个器官的单细胞数据集的分析，我们发现了对组织健康至关重要的免疫细胞功能的关键调节因子，”高级研究作者、哲学博士、Jean C. 和 James W. Crystal 教授 Alison M. Goate 说道。西奈山伊坎遗传学和基因组科学系主任。 “我们对先进模型的使用进一步验证了转录因子 BHLHE40 和 BHLHE41 所发挥的关键作用，这些蛋白质通过与特定 DNA 序列结合来调节基因表达，在控制免疫细胞反应中发挥着关键作用，为治疗干预提供了潜在的目标。”
接下来，研究人员将研究没有BHLHE40和BHLHE41 的小胶质细胞是否可以帮助清除有害的淀粉样蛋白。在一项实验中，研究人员将在培养皿中培养具有有害阿尔茨海默病突变的神经元和星形胶质细胞等脑细胞，并测试不含BHLHE40和41 的免疫细胞是否会影响 β-淀粉样蛋白水平、神经和细胞因子反应(神经炎症)。在另一项研究中，他们将含有或不含BHLHE4 0 和41 的免疫细胞注射到阿尔茨海默氏症小鼠模型中，以观察它们如何影响阿尔茨海默氏症样斑块的形成。
“我们希望了解这些细胞，特别是那些没有这两种基因的细胞，如何影响培养皿和小鼠模型中与阿尔茨海默病相关的表型。我们预测，在小鼠中，没有BHLHE40和41 的小胶质细胞将比BHLHE40和41水平正常的对照小胶质细胞更有效地清除 β-淀粉样斑块。此外，我们正在探索大脑免疫细胞中缺乏这些基因如何影响其他细胞。大脑中的细胞类型，例如神经元和星形胶质细胞，”Goate 博士说。
该论文的标题是“BHLHE40/41 调节与阿尔茨海默病和其他富含脂质组织疾病相关的小胶质细胞和外周巨噬细胞反应”。
除非另有说明，本文的其余作者均来自西奈山伊坎，他们是：Anna Podlesny-Drabiniok 博士;格洛丽亚·诺维科娃，博士;刘艺媛，博士; Josefine Dunst 博士(瑞典 Anocca); Rose Temizer，博士研究生(国家心理健康研究所);萨缪尔·马罗博士; Taras Kreslavskiy，博士(卡罗林斯卡学院);和爱德华多·马科拉博士。
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