Hubrecht研究所的类器官小组发现了 FBXW7 突变与 EGFR 信号活性之间的新联系。 FBXW7 基因在结直肠癌中通常发生突变，此类突变与较差的治疗结果相关。研究人员使用结肠类器官和 CRISPR/Cas9 基因编辑技术来研究多种常见 FBXW7 突变的后果。进一步了解与 EGFR 信号传导的联系可能有助于改善结直肠癌的治疗策略。该研究发表于 3 月 14 日《国家科学院院刊》(PNAS)。
癌症是由不同基因突变的积累引起的。 FBXW7 基因是一种常见突变基因，通常在蛋白质降解系统中发挥重要作用。尽管这种突变已在许多不同类型的癌症中被发现，但它最常见于结直肠癌和子宫内膜癌。对于结肠癌，10% 的患者存在 FBXW7 突变，导致治疗结果较差。然而，FBXW7突变尚不清楚，治疗效果不佳的原因目前尚不清楚。 “因此，我们开始全面了解这些突变的影响，希望能让我们更好地了解如何治疗受影响的患者，”该项目的主要研究人员之一马泰奥·博雷托 (Matteo Boretto) 说。
将突变引入类器官
为了研究 FBXW7 突变，研究人员使用了可以在实验室培养的微型器官的类器官。该项目的主要研究人员之一 Maarten Geurts 解释道：“我们使用健康的结肠类器官或迷你肠，因为它们紧密地再现了我们体内的器官，因此使我们能够详细研究健康和疾病。” FBXW7突变是通过CRISPR/Cas9碱基编辑技术引入的。这项技术使研究人员能够通过改变 DNA 代码来在基因中产生特定的突变。在类器官中引入了七种不同的 FBXW7 突变，它们构成了该基因中最常见的突变。
与 EGFR 信号通路的新联系
导致结肠癌的突变影响广泛的信号通路，这些信号通路由分子链组成，它们相互发送信息以激活或停止过程。受癌症影响的一种途径是表皮生长因子受体 (EGFR) 途径。由于该信号链在癌症中通常过度激活，因此治疗方案通常包括 EGFR 抑制剂。研究人员发现，FBXW7 突变导致 EGFR 通路的信号活性增加，并降低对抗 EGFR 治疗的反应。 Boretto 说：“FBXW7 基因通常在降解途径中发挥重要作用，它在 EGFR 上放置一个小标志，发出降解信号。根据我们的数据，我们假设突变形式无法再这样做”。如果没有该标志，EGFR 不会被降解，因此它仍保持活性，从而使 EGFR 抑制剂的效果降低。 Boretto 继续说道：“EGFR 信号传导与 FBXW7 突变之间的这种联系以前从未被证明过。”
改善患者的治疗选择
为了改善结直肠癌的治疗选择，研究 EGFR 信号传导和 FBXW7 突变之间的联系非常重要。目前，许多患者正在接受EGFR抑制剂治疗，但缺乏更好的选择。然而，由于研究人员发现这种治疗方案对于患有转移性结直肠癌的突变患者效果较差，因此充分了解这种联系非常重要。
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