许多儿童癌症都是从分子水平的劫持开始的。
一组被称为融合蛋白的异常蛋白质与一组打开和关闭基因的蛋白质异常地结合。结果，应该被激活的基因被抑制，而应该被抑制的基因被激活，从而导致癌症。
布法罗大学的研究人员现在对这次劫持背后的分子机制有了更多的了解。他们的研究于 2 月 7 日发表在《自然通讯》杂志上，表明融合蛋白和基因调节蛋白复合物通过其未折叠的软区域(称为无序结构域)相互作用。尽管它们具有模糊的性质，但无序域通过形成类似液体的液滴并将它们混合在一起，以高度特异性相互作用。
“有大量证据表明，蛋白质的无序区域在癌症和其他主要人类疾病中发挥着作用，但问题是如何发挥作用，”该研究的高级通讯作者、哈佛大学医学院副教授 Priya Banerjee 博士说。物理，隶属于布法罗大学艺术与科学学院。“在这里，我们表明融合蛋白和基因调节蛋白复合物之间的这一关键网络事件是通过它们的无序结构域发生的，并且这个过程具有化学特异性。”
融合蛋白是一条染色体断裂并附着到另一条染色体上形成融合基因的结果。融合蛋白并不总是导致癌症，但有些融合蛋白可以改变其他基因的活性，导致细胞生长失控并导致癌症。这些被称为融合癌蛋白。
“为了癌症的发展，很多地方都需要出错。也就是说，需要发生大量的基因突变。但就某些儿科癌症而言，这些融合癌蛋白可能是唯一的罪魁祸首。”该研究的主要作者、Banerjee 实验室的博士后 Richoo Davis 博士说。“因此，仅针对癌蛋白可能足以治愈此类儿童癌症。”
其他小组的突破性研究表明，融合癌蛋白通过劫持主要染色质重塑因子(称为哺乳动物 SWI/SNF 复合体)来改变基因活性。几乎 20% 的人类癌症都存在这种蛋白质复合物的突变。
班纳吉的团队想知道融合癌蛋白到底是如何劫持该复合物的。他们的新论文建立在2021 年发表的先前研究的基础上，发现融合癌蛋白和哺乳动物 SWI/SNF 复合物通过各自的无序结构域相互作用。
无序域无法折叠成独特的三维形状，长期以来一直是个谜。几十年来的科学教条是，蛋白质相互作用是通过蛋白质的结构区域以类似锁和钥匙的机制聚集在一起而发生的。
然而，过去二十年的研究表明，近 30% 的人类蛋白质组是无序的，无序区域驱动了一些关键的生物过程和主要的人类疾病。
班纳吉的团队研究了融合癌蛋白和基因调控复合物中的一个特定的无序结构域，称为类朊病结构域，发现这些特殊的结构域在细胞核中形成液体状的液滴或无膜细胞器。
当融合癌蛋白和基因调节因子的网络开始时，分子复合物由融合癌蛋白和基因调节因子的朊病样结构域形成。然后这些复合物结合形成液体状液滴或共冷凝物。为了进一步研究这一点，戴维斯使用了蓝光激活的液滴形成系统，使团队能够更清楚地观察这些过程。然而，什么可以共同凝结在一起以激活导致癌症的异常基因表达，存在着微妙的特异性。
Banerjee 说：“我们发现，阻遏蛋白的无序区域并没有真正富集在朊病样结构域形成的液滴中，我们认为分子网络中的这种选择性是融合癌蛋白促进癌症发展的重要机制。”
一旦融合蛋白成功劫持了复合物，它们基本上就可以将其从它应该打开的基因中夺走，并将其带到它不应该打开的基因处。
未来，可以开发药物来靶向融合蛋白与 SWI/SNF 复合物的异常网络，从而治愈癌症。
“这项基础研究至关重要，”班纳吉说。“除非我们完全了解其背后的分子线路，否则我们无法治愈致命的人类疾病。”
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